داستان پس از وقایع «پلنگ سیاه: واکاندا برای همیشه»، زمانی اتفاق می‌افتد که ریری ویلیامز - یک مخترع جوان و نابغه که مصمم است نام خود را در جهان ثبت کند - به زادگاهش شیکاگو بازمی‌گردد و فناوری در مقابل جادو قرار می‌گیرد. رویکرد منحصر به فرد او در ساخت زره‌های آهنی درخشان است، اما در مسیر جاه‌طلبی‌هایش، خود را درگیر پارکر رابینز مرموز اما جذاب، معروف به «هود» می‌بیند.
دو برادر شیطان صفت، وندل و وایلد (کیگان-مایکل کی و جوردن پیل)، از کَت الیوت ۱۳ ساله (لیریک راس) کمک می‌گیرند تا آنها را به سرزمین زنده‌ها احضار کنند....
داستان سریال بر روی گروهی از افراد متمرکز است که تاریخ تولدشان یکی می باشد و به صورت تصادفی زندگیشان در راه های مختلف به هم گره می خورد. جک و ربکا زوج جوانی هستند که در پترزبورگ منتظر به دنیا آمدن سه‌قلویشان می باشند. کوین بازیگر موفق و خوشتیپ تلویزیون می باشد که از زندگی مجردی خسته شده است. رندال نیز تاجری است که در کودکی پدرش او را در یک ایستگاه آتش نشانی رها کرده بود و اکنون دارای یک همسر و دو دختر است...
سه نفر از شیکاگو EMT که علیرغم شخصیت های خودشیفته شان به طور منحصر به فردی برای نجات جان افراد تلاش می کنند...
شیکاگو فایر روایت داستانی از کارکنـانِ آتش نشـانی شماره ی ۵۱ هست که جان خودشون رو برای نجات دادن جان مردم به خطر میندازن ، این سریال به زندگی شخصی هرکدام از شخصیت ها ، روابطشون با هم ، دشمنی های انها هم می پردازد...