جزیره‌ای به نام سانتا ماریا به دلیل نبود پزشک دائمی، با مشکلات بسیاری روبرو شده است. برای حل این مشکل، مردم جزیره تصمیم می‌گیرند یک پزشک را به جزیره دعوت کنند و او را به زندگی در جزیره‌ی خود تشویق کنند...
جیمز بل جوان میلیاردی است که ساکن دره‌ی سیلیکون می باشد و از آن دسته آدم هایی‌ست که بیکار نمی نشیند تا چیزی اتفاق بیافتد. او بیمارستانی تاسیس میکند تا با درمان بیماری های نادر در آنجا، منافع خود را بیشتر از پیش کند. او دکتر والتر والاس، یک جراح بازنشسته با گذشته‌ای بحث برانگیز را استخدام میکند تا به جمعی از پزشکان و مختصصان آنجا آموزش های لازم را بدهد و...
داستان سریال مربوط به ۳ سال پس از پخش ویروس است و اکنون تنها بازمانده‌ی این فاجعه باید به سراسر آمریکا سفر کرده و آزمایشگاهی پیدا کند که میتوان واکسن و پادزهر این ویروس را در آنجا تهیه کرد. و این درحالی است که او یک راز نزد خود دارد که میتواند به تمامی این قضایا خاتمه دهد...
شیکاگو فایر روایت داستانی از کارکنـانِ آتش نشـانی شماره ی ۵۱ هست که جان خودشون رو برای نجات دادن جان مردم به خطر میندازن ، این سریال به زندگی شخصی هرکدام از شخصیت ها ، روابطشون با هم ، دشمنی های انها هم می پردازد...