یک کارگر ساختمانی فقیر با یک تاجر ثروتمند و در حال مرگ معامله‌ای انجام می‌دهد تا میلیاردها دلار به ارث ببرد، اما خیلی زود متوجه می‌شود که به خاطر گناهان وحشتناک آن مرد نیز نفرین شده است.
داستان سریال در مورد حواشی و روابط در یکی از بیمارستان های پر رفت و آمد و شلوغ شیکاگو می باشد که دکترهای توانمندش آن را سر پا نگه داشته اند و...
داستان مجموعه حول خانواده ثروتمندی به نام Lyon متمرکز است که Lucious پدر خانواده با گذراندن دوران کودکی دشوار و با تلاش فراوان توانسته تا شرکت عظیم و معتبر موسیقی را بنا کند توسط پزشکان مبتلا به بیماری مهلک ALS تشخیص داده می شود و به او اعلام می شود بیش از سه سال زنده نخواهد ماند. بنابراین Lucious باید هر چه سریعتر تصمیم خود را برای انتخاب جانشین خود پس از مرگش بگیرد و این آغاز رقابتی است بین سه فرزند او به نام های Hakeem ،Jamal و Andre که هریک با توانایی ها و خصوصیات اخلاقی خاص خود می خواهند تا به نحوی صلاحیت خودرا برای به ارث بردن کمپانی عظیمش اثبات کنند. اما این همه ماجرا نیست و با آزادشدن Cookie همسر سابق Lucious که پس از هفده سال از زندان آزاد گشته و ادعای مالکیت بر نیمی از کمپانی که در بنیان گذاشتنش نقش داشته اوضاع پیچیده تر می شود.
شیکاگو فایر روایت داستانی از کارکنـانِ آتش نشـانی شماره ی ۵۱ هست که جان خودشون رو برای نجات دادن جان مردم به خطر میندازن ، این سریال به زندگی شخصی هرکدام از شخصیت ها ، روابطشون با هم ، دشمنی های انها هم می پردازد...